一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

法国临床审计分析所的 van Zeijl 数期对皮揣癌的（新近）常规疗程同步进行了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有余万人至死于皮揣癌，其发小儿率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年穴居者率则有 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年穴居者率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，开刀仍是疗程的基石，但无论如何改良术式，仅仅有别于开刀都很难进一步提颇高穴居者率，必须借助常规疗程手段。

系统靶向疗程和自体疗法已被属实有效，分析者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除皮揣癌的具体 II/III 期临床实验，以评量（新近）常规疗程对经常性皮揣癌的。

常规疗程

常规疗程的临床实验主要集里面在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居者率 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，以外临床实验针对经常性 II 期症状或 IV 期症状。疗程方式也以外复发、自体疗程、类似物、狂犬小儿、防 CTLA-4 血清、防 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抗病毒（请见左图 1）。

左图 1 皮揣癌系统疗程的发展

1． 复发

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到持续性皮揣癌的标准疗程设计方案，里面位穴居为 5.6～11 月初。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 自体疗程

自体疗法是通过触发症状自体系统、弱化自体反之亦然来对防癌症，相当多应用现状更佳。由于皮揣癌是自体原持续性屈指可数的癌症之一，数数十年该领域分析相当多， 1995 年类似物 a（IFNa）被审批用作常规疗程，2011 年开始自体则会抗病毒逐渐兴起，这些自体疗法有更加颇高的反应率、更加长的已得穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 类似物

IFNa 疗程后期皮揣癌的效果并未想得到属实，FDA 审批 IFNa 用作常规疗程是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验揭示颇高药物 IFNa 并能拉长已得情恶化穴居（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比较较小（n = 280）且分析揭示用药抑制持续性很强。之前的 RCTs 和其他分析都未能属实 IFNa 能拉长远期无转到穴居（DMFS）和 OS。

该用药存在争论的另一个原因就是其情况严重的抑制持续性效用情况严重减小了症状的穴居能量密度。愿景分析应致力于识别受惠于 IFN 疗程的亚组老年人，以避免无获利老年人接受不必要的疗程。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和息肉型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要同步进行或已同步进行时的经常性皮揣癌常规疗程的 III 期临床实验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b折衷注意到持续性分析起点OS, RFS, QoL, 抑制持续性稳定状态R同步进行时小时20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹防小儿毒

折衷1年颇高药物重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 抑制持续性

稳定状态

C

同步进行时小时

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹防小儿毒

折衷

安慰剂

起点

OS, RFS, QoL, 抑制持续性

稳定状态

F

同步进行时小时

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母防小儿毒

折衷

1 年颇高药物重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 抑制持续性

稳定状态

R

同步进行时小时

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母防小儿毒

折衷

安慰剂

起点

OS, RFS

稳定状态

R

同步进行时小时

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹防小儿毒和安慰剂匹配纳武防小儿毒

折衷

1 年纳武防小儿毒和安慰剂匹配伊匹防小儿毒

起点

OS, RFS

稳定状态

C

同步进行时小时

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

折衷

安慰剂

起点

OS, RFS, QoL, 安全持续性

稳定状态

C

同步进行时小时

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

妥善处理

1 年达拉菲尼或曲美替尼

折衷

安慰剂

起点

OS, RFS, 安全持续性

稳定状态

C

同步进行时小时

2018

备注

R-招募，C-重开，F-同步进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-类似物，

OS-总穴居，RFS-已得情恶化穴居，QoL-穴居疗程

2) 狂犬小儿

皮揣癌狂犬小儿可抑止持续持续性的小儿原体以阻挡转到。皮揣癌细胞核表述多种相异的具体防原，最单纯的狂犬小儿是能都有所有具体防原仅供防原递呈细胞核（APC）识别并抑止充分的自体反之亦然。以前防原异质持续性和抑止的自体抑制相比较极强，此时狂犬小儿或许更加好地缺极多。

利用自体细胞核造成的狂犬小儿是典型的个体复发程，但制备这些狂犬小儿耗费很长，这给同种同义狂犬小儿的相当多应用留下了空间。既往临床实验揭示以外的同种同义狂犬小儿的每况愈下，有些甚至或许无害，而自体狂犬小儿现状更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮质状细胞核（DC）疗程 III/IV 期术后症状，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 症状已得穴居且最极多 50% 的症状穴居者。

3) 防 CTLA-4 血清

细胞核抑制持续性 T 细胞核具体防原 4（CTLA-4）是自体则会受体抗病毒，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞核机能，进而遏制症状自身的小儿原体。伊匹防小儿毒可以阻绝 CTLA-4 效用，有利于 T 细胞核活化和凋亡。临床医师需要警惕伊匹防小儿毒的副效用，最典型的类药物以外头痛、结肠炎、内分泌系统选择性（如脑下垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 均揭示伊匹防小儿毒显着提颇高 III-IV 期症状里面位 OS，28.5% 的症状结核小儿想得到了控制。因此欧陆处方管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹防小儿毒用作 III 和 IV 期不可切除皮揣癌症状的疗程。以外有数项临床实验仍在同步进行，以分析相异药物伊匹防小儿毒针对相异分段症状的。

4) 防 PD-1 血清

程序持续性丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑制受体。但会组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制不必要的自体反之亦然，维系自体耐受。皮揣癌细胞核表述 PD-L1 并能抑制 T 细胞核活化和凋亡，防 PD-1 血清并能阻绝这一效用。

相比之下伊匹防小儿毒，防 PD-1 血清的副效用较极多发生但抑制持续性远比，主要的副效用以外头痛、结肠炎、肝炎甚至重症、内分泌结核小儿、肾炎、肾机能减退以及皮疹、瘙痒症等皮揣抑制持续性反应。

2015 年 EMA 审批防 PD-1 血清纳武防小儿毒和帕母防小儿毒用作疗程不可切除的 IIIc 和 IV 期皮揣癌，同年 FDA 审批联合相当多应用纳武防小儿毒和伊匹防小儿毒疗程后期皮揣癌。分析属实纳武防小儿毒显着提颇高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体临床实验来得防 PD-1 血清与防 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及防 PD-1 血清用作可切除后期皮揣癌症状的，以外试验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

大约 50% 的皮揣癌症状存在 BRAF 突变，突变与日照有关。触发的胺基丝氨酸 BRAF 通过触发丝裂原活化蛋白丝氨酸（MAPK）通路在细胞核凋亡里面发挥举足轻重效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸丝氨酸。

分析揭示 BRAF 抗病毒威罗菲尼和达拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的症状造成憎恶的反之亦然，但 6～8 月初后症状会出现耐药和结核小儿进展，这种耐药以外是由于 BRAF 再触发或 MEK 突变（请见左图 2）。

联合相当多应用 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒并能拉长 PFS 和 OS，增加反应率。典型的用药选择性以外关节痛、疲劳、脱发、烦躁和头痛，BRAF 抗病毒还能诱发揣损伤，如皮疹、光敏、不必要对角，甚至皮揣。

左图 2 BRAF 抗病毒发生耐药的原理

新近常规疗程

新近常规疗程不仅能改善实体的小儿症，还能提颇高开刀切除率和局部控制率，其并能通过监测反应和术后小儿变同步进行评量，对新近常规疗程不反之亦然的症状可以改回更加合适的妥善处理。经常性皮揣癌的新近常规疗程还处在以前阶段，以自体疗程为主，以外类似物、防 CTLA-4 血清、防 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，具体临床实验仍在同步进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被审批用作疗程后期皮揣癌。T-VEC 并能在细胞核里面拷贝并抑制这些细胞核造成粒细胞核-白血球核深谷抑制位点（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（新近）常规疗程在后期皮揣癌的更佳引起了相当多的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期试验注意到到的不良重大事件情况严重影响症状生活能量密度，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视穴居能量密度的评量。

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主编： 汪宇慧